Essais cliniques et thérapeutiques

Vous trouverez ci-dessous une liste non-exhaustive de différents projets de recherche sur la DMFSH, actuels et passés.
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Études de caractérisation, d'histoire naturelle de la maladie

• Étude de caractérisation clinique, génétique, épigénétique des patients atteints de DMFSH1 et de DMFSH2 promue par le CHU de Nice et financée par l'Agence Nationale de la Recherche (Nice, France)
  Cette étude française multicentrique a pour but de mieux connaitre la DMFSH de type 2 et de mieux caractériser les patients sur les plans génétique et clinique. Inclusions terminées à ce jour, l'analyse des données est en cours.
• Étude des profils neurologique et psychiatrique de la DMFSH1 et de la DMFSH2 (Nice, France)
  Cette étude française monocentrique a pour objectif de comparer les profils cognitifs et psychiatriques des personnes atteintes de DMFSH1 et de DMFSH2.
• Étude du tableau clinque, du profil d'expression et de la qualité de vie chez des patients atteints de DMFSH à début infantile (CINRG : Australie, Canada, États-Unis, Royaume-Uni, Suède)
  Cette étude a pour objectif d'améliorer la compréhension de la DMFSH à début infantile grâce à l'étude des caractéristiques cliniques, du profil d'expression et de la qualité de vie des patients atteints de DMFSH.

Thérapie pharmacologique

• Étude sur l'effet d'une supplémentation en Antioxydants sur la fonction musculaire de patients atteints de DMFSH (Montpellier, France)
  Les résultats d'une étude randomisée en double aveugle évaluant les effets d'un cocktail de 4 antioxydants (vitamine C, vitamine E, zinc et sélénium) ont montré une légère amélioration de la fonction musculaire dans la DMFSH (Passerieux et al, 2015).
• Étude de la sécurité d'utilisation, de la tolérance, de la pharmacocinétique et de l'activité biologique de l'ATYR1940 chez les patients adultes atteints de DMFSH (AtyrPharma, France, Italie, Pays-Bas)
  L'ATYR1940 est une molécule qui module le système immunitaire. C'est un dérivé d'une synthétase d'ARN transfert. Cet essai consiste à tester les effets de différentes doses d'ATYR1940.
• Étude sur l'effet de l'Albutérol chez les patients atteints de DMFSH (Colombus-Ohio, États-Unis)
  Cette étude réalisée au début des années 2000 visait à déterminer si l'Albutérol augmente la masse et la force musculaires.

Thérapie cellulaire

• Étude de la greffe autologue de myoblastes (Nice, France)
  Lors de cette étude, des myoblastes (cellules précurseurs des cellules musculaires) ont été prélevés dans des muscles non atteints par la DMFSH (quadriceps) et greffés sur les muscles malades des patients (muscle jambier antérieur). Cet essai, réalisé chez 9 personnes, a permis d'observer une bonne tolérance et une bonne faisabilité, même si la greffe ne s'est pas révélée efficace.
• Étude sur la greffe de cellules souches provenant de muscles ou de tissus adipeux (Téhéran, Iran)
  Cet essai iranien consiste à prélever des cellules souches provenant de muscles ou de tissus adipeux et à les greffer dans les muscles biceps, triceps ou trapézoïdes.

Entrainement physique

• Études sur l'efficacité de l'électrostimulation sur la ceinture scapulaire, les quadriceps et sur le jambier antérieur chez des patients atteints de DMFSH (Nice, France)
  Ces études avaient pour but d'évaluer l'efficacité d'un entrainement régulier par électrostimulation sur la fonction musculaire, la fatigue et la douleur.
• Étude de l'entrainement physique de forte intensité (Copenhague, Danemark)
  Cet essai danois, réalisé chez 30 personnes atteintes de DMFSH, a pour objectif d'évaluer les effets d'un entrainement physique de forte intensité chez les patients atteints de DMFSH.
• Étude de l'introduction d'un entrainement physique régulier, sur 24 mois, chez des patients atteints de DMFSH (Saint-Etienne, France)
  Cet essai français, actuellement en cours d'analyse, a pour objectif d'évaluer l'efficacité sur la fonction musculaire de la pratique d'un entrainement combiné aérobie et en force, non supervisé et à domicile.
• Étude de la morphologie et de l'IRM musculaire de patient pratiquant un entrainement physique régulier (Saint-Etienne, France)
  Cet essai se base sur l'étude d'IRM et de biopsies musculaires de patients atteint de DMFSH ayant déjà participé aux précédents protocoles d'entrainement physique régulier.

Étude de la maladie par techniques d'imagerie

• Étude de la santé osseuse chez des patients atteints de DMFSH (Baltimore, États-Unis ; Sydney, Australie)
  Cette étude a pour but d'évaluer si la densité minérale osseuse est diminuée chez les patients atteints de DMFSH.
• Suivi d'IRM sur un an dans la DMFSH (Copenhague, Danemark)
  Cette étude consiste en un suivi de la progression de la maladie sur un an, par la réalisation de 2 séries de tests incluant IRM et évaluations fonctionnelles du dos et des jambes.
• Imagerie et spectroscopie par résonnance magnétique chez des patients atteints de DMFSH (Baltimore, États-Unis)
  Cette étude a pour but de comparer les résultats d'imagerie chez des personnes atteintes et non atteintes et d'identifier des biomarqueurs de la maladie.

Recherches Fondamentales

• Mécanismes moléculaires de la dystrophie Facio-Scapulo-Humérale : de l'apport de la génomique à l'exploration mécanistique de nouvelles voies de régulation du locus 4q35 (Marseille, France)
  Cette étude a pour but d'explorer plus en profondeur le mécanisme conduisant à la DMFSH, maladie variable, asymétrique et sélective en créant de nouveaux modèles cellulaires basés sur technologies disponibles dans les instituts des différents partenaires (myoblastes et les myotubes primaires, des myoblastes immortalisés, cellules pluripotentes induites).

Les congrès

Événements passés

• 15 - 17 Novembre 2023 :
  20èmes Journées de la Société Française de Myologie (JSFM) (La Baule, France)
• 3 - 7 Octobre 2023 :
  28ème Congrès Annuel de la World Muscle Society (WMS) (Charleston, États-Unis)
• 1 - 4 Juillet 2023 :
  9ème Congrès de l'Académie Européenne de Neurologie (EAN) (Budapest, Hongrie)
• 15 - 16 Juin 2023:
  30ème Congrès Annuel de Recherche Internationale de la FSHD Society (Milan, Italie)
• 23 - 25 Novembre 2022 :
  19èmes Journées de la Société Française de Myologie (JSFM) (Toulouse, France)
• 12 - 15 Septembre 2022 :
  7ème Congrès International de Myologie (Nice, France)
  A cette occasion, un poster présentant l'Observatoire National Français des patients atteints de DMFSH a été affiché.
• 24 - 26 Novembre 2021 :
  18èmes Journées de la Société Française de Myologie (JSFM) (Saint-Etienne, France)
• 24 - 25 Juin 2021 :
  28ème Congrès Annuel de Recherche Internationale de la FSHD Society (North Randolph, Massachusetts, États-Unis)
• 20 - 22 Novembre 2019 :
  17èmes Journées de la Société Française de Myologie (SFM) (Marseille, France)
• 29 Juin 2019 - 02 Juillet 2019 :
  Congrès de l'Académie Européenne de Neurologie (EAN) (Oslo, Norvège)
• 19 - 20 Juin 2019 :
  26ème Congrès Annuel de Recherche Internationale de la FSH Society (Marseille, France)
• 25 - 28 Mars 2019 :
  6ème Congrès International de Myologie (Bordeaux, France)
  A cette occasion, deux posters présentant l'Observatoire National Français des patients atteints de DMFSH ont été affichés.
• 14 - 18 Mars 2016 :
  5ème Congrès International de Myologie (Lyon, France)
• 23 - 25 Novembre 2015 :
  13èmes journées de la Société Française de Myologie (SFM) (Lyon, France)
  En marge des journées de la SFM, une réunion conviant l'ensemble des investigateurs intervenants dans la prise en charge de la DMFSH a également été organisée afin de présenter en détails les futurs projets liés à l'Observatoire.
• 29 - 30 Mai 2015 :
  2nd FSHD Trial Preparedness Workshop (Rochester, NY, États-Unis)
  L'Observatoire National Français des patients atteints de DMFSH a été présenté à cette occasion par le Pr Sacconi. Plus de 50 intervenants du monde entier (parmi lesquels la Food and Drug Administration (FDA), la FSH Society, le National Institute of Health (NIH)) se sont ainsi rencontrés dans le but de présenter les derniers résultats de recherche et de planifier la mise en place de futurs essais cliniques. Les avancées actuelles sur la recherche de biomarqueurs de la maladie ont également été évoquées ainsi que la poursuite d'action ayant montré des résultats prometteurs.
  

Les publications

Vous trouverez ci-dessous une liste de publications.
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Articles sur l'Observatoire

Article comparant les données rapportées dans l'auto-questionnaire et la fiche clinique dans l'Observatoire français DMFSH

Sanson B. et al. Convergence of patient- and physician-reported outcomes in the French National Registry of Facioscapulohumeral Dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022 Mar 2. voir plus

Article sur la structure de l'Observatoire français DMFSH

Guien C. et al. The French National Registry of patients with Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2018 Dec 4. voir plus

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Derniers articles ajoutés

Force musculaire, quantité, qualité, quantité de graisse musculaire et leur association avec le stress oxydatif chez les patients atteints de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale : Effet de la supplémentation en antioxydants

A travers ce travail, les auteurs s'intéressent au bénéfice tiré d'une supplémentation en antioxydants chez les patients atteints de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale. Leurs résultats montrent qu'une supplémentation d'antioxydants a permis chez les patients, non seulement de moduler favorablement le volume de graisse et de muscle, mais aussi d'améliorer la force musculaire dans les deux quadriceps. Les auteurs proposent, la FSHD étant associée à une augmentation du stress oxydatif, qu'une supplémentation d'antioxydants pourrait participer à réduire le stress oxydatif tout en augmentant les défenses antioxydantes promouvant ainsi une évolution favorable de la fonction musculaire.
Vinicius Dias Wilson et al. Muscle strength, quantity and quality and muscle fat quantity and their association with oxidative stress in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy: Effect of antioxidant supplementation. Free Radic Biol Med 2024 Jul. voir plus

IL-6 et TNF sont de potentiels bio-marqueurs pro-inflammatoires dans la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale

A travers cette investigation, les auteurs se proposent d'étudier si certaines cytokines pro-inflammatoires participent à la physiopathologie de la FSHD et, si oui, quelles cellules immunitaires seraient impliquées. L'ensemble de ce travail montre que les cytokines IL-6 et TNF contribuent très probablement à la physiopathologie de la FSHD et peuvent potentiellement constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Par ailleurs, l'activation des cellules NK dans la FSHD pourrait être synonyme de l'identification d'une nouvelle voie de signalisation impliquée dans l'évolution de la maladie.
Anna Greco et al. IL-6 and TNF are Potential Inflammatory Biomarkers in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. J Neuromuscul Dis 2024 Mar. voir plus

La pratique de l'activité physique dès le jeune âge est associée à une présentation clinique moins sévère chez les patients atteints de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale

Dans cet article, les auteurs s'intéressent au sein d'une cohorte rétrospective, à l'impact d'une activité physique pratiquée dès le jeune âge sur la présentation phénotypique de la maladie et son évolution. A travers leur travail, les auteurs concluent que la pratique d'une activité physique dès le jeune âge est associée à une présentation clinique moins sévère chez les patients atteints de FSHD et proposent la prise en compte de ce critère comme un indicateur permettant d'anticiper les évolutions possibles de la maladie chez les patients atteints.
Cinzia Bettio et al. Physical activity practiced at a young age is associated with a less severe subsequent clinical presentation in facioscapulohumeral muscular dystrophy. BMC Musculoskelet Disord 2024 Jan. voir plus

Évaluation de la technique de cartographie optique du génome dans le cadre du diagnostic moléculaire de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale

Dans ces deux travaux, les auteurs s'intéressent à une nouvelle technique de diagnostic moléculaire de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale : la cartographie optique du génome. Pour cela, ils décident de comparer la précision de cette nouvelle méthode avec leur méthode habituelle éprouvée. Grâce à ces travaux, les auteurs ont pu déterminer, dans ces deux études différentes, que cette nouvelle méthode de diagnostic est tout à fait pertinente en étant, non seulement aussi efficace que la méthode conventionnelle de southern-blot, mais également plus précise et plus informative en permettant aussi de résoudre, dans certains cas, des diagnostics qu'ils considéraient jusqu'à présent comme étant non conclusifs.
Anja Kovanda et al. Evaluation of Optical Genome Mapping in Clinical Genetic Testing of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. Genes (Basel) 2023 Nov. voir plus
Naga M Guruju et al. Molecular Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy in Patients Clinically Suspected of FSHD Using Optical Genome Mapping. Neurol Genet 2023 Nov. voir plus

MATR3 est un inhibiteur endogène de DUX4 dans la dystrophie musculaire FSHD

Dans cette étude, les auteurs s'intéressent à Matrin 3 (MATR3), une protéine nucléaire se liant à l'ADN et l'ARN et impliquée dans les fonctions de régulation de l'intégrité du génome et dont certaines mutations ont déjà été identifiées comme pathogènes en étant notamment à l'origine de la sclérose latérale amyotrophique. A travers cet important travail, les auteurs ont réussi à identifier que MATR3 avait, non seulement la capacité de se lier directement au facteur de transcription DUX4 dont l'expression est dé-réprimée dans les cellules des patients FSHD et qui est largement impliqué dans la physiopathologie de la dystrophie musculaire FSH, mais aussi la capacité d'inhiber l'expression des gènes cibles de DUX4 à travers cette interaction MATR3-DUX4. De plus, les auteurs ont pu déterminer que le fragment MATR3 nécessaire et suffisant pour inhiber l'activité pathogène de DUX4 dans un modèle cellulaire FSHD n'affecte pas les cellules musculaires saines. De par l'ensemble de leurs travaux, les auteurs proposent finalement de considérer le développement d'une stratégie thérapeutique dans le cadre de la dystrophie musculaire FSHD basée sur cette interaction MATR3-DUX4.
Valeria Runfola et al. MATR3 is an endogenous inhibitor of DUX4 in FSHD muscular dystrophy. Cell Rep 2023 Sep. voir plus

Changements phénotypiques et moléculaires dans un modèle murin FLExDUX4

Dans cet article, les investigateurs s'intéressent à la description d'un modèle murin exprimant de faibles niveaux de concentration de DUX4 sur une plus longue durée que d'autres modèles murins déjà décrits dans la littérature. Leurs travaux montrent que l'expression de DUX4 sur le long terme, chez ces souris, conduit à une diminution significative de la force musculaire ainsi qu'à une diminution du nombre de différents types de myofibres. Par ailleurs, ils identifient des modulations dans l'expression des gènes associés au rythme circadien, à l'adipogénèse et à la réponse au stress oxydatif. Les auteurs précisent également que même si certains phénomènes peuvent apparaitre précocement, les changements observés sont associés à des processus lents et progressifs suggérant ainsi que ce modèle murin pourrait être pertinent dans le cadre des études cherchant à explorer les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la dystrophie musculaire FSH.
Kelly Murphy et al. Molecular and Phenotypic Changes in FLExDUX4 Mice. J Pers Med 2023 Jun. voir plus

Les protéines DUX4 humaine et murine Dux interagissent avec STAT1 et inhibent largement les gènes dont l'induction est stimulée par interféron

Dans ce travail les auteurs montrent que les protéines de la famille DUX, humaines comme murines, sont capables d'interagir avec STAT1 via un motif C-terminal hautement conservé de DUX4 et que ces interactions ont pour conséquence d'inhiber l'expression des gènes dont l'induction est stimulée par interféron, et donc de moduler différentes voies de signalisation impliquées dans la réponse immunitaire. Les auteurs suggèrent ici qu'il pourrait s'agir d'une nouvelle piste d'investigation supplémentaire afin d'approfondir la compréhension des mécanismes induits par l'expression inopportune de DUX4 dans les cellules musculaires dans le cas de la FSHD, comme dans les cellules tumorales dans le cas des cancers où l'expression de DUX4 semble favoriser l'évasion des cellules ciblées.
Amy E Spens et al. Human DUX4 and mouse Dux interact with STAT1 and broadly inhibit interferon-stimulated gene induction. Elife 2023 Apr. voir plus

Les modifications post-traductionnelles de la protéine DUX4 ont un impact sur ses fonctions toxiques dans les modèles cellulaires FSHD

Dans ce travail, les investigateurs se proposent d'explorer les mécanismes de régulation de la protéine DUX4 à travers un modèle cellulaire de FSHD dans le but d'identifier les modifications post-traductionnelles de DUX4 ainsi que leurs impacts sur sa toxicité. Grâce à cette étude, les auteurs ont pu identifier 17 acides aminés de DUX4 subissant des modifications post-traductionnelles. Par des techniques de mutagénèse, ils ont réussi à identifier des mutants capables de contrer la toxicité induite par DUX4 et de réduire la transactivation de certains bio-marqueurs de la dystrophie musculaire FSH ; suggérant ainsi l'idée de développer une stratégie thérapeutique basée sur les enzymes modificatrices et notamment la protéine kinase A (PKA) et la méthylstransférase arginine (PRMT1) dont ils ont réussi à confirmer l'existence d'interactions directes avec DUX4.
Renatta N Knox et al. Post-Translational Modifications of the DUX4 Protein Impact Toxic Function in FSHD Cell Models. Ann Neurol 2023 Apr. voir plus

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Autres articles

Étude d'une cohorte de patients atteints d'une forme de FSHD à début précoce et suivis sur une période de 22 ans

Cette étude avait pour objet d'évaluer l'évolution naturelle de la maladie sur le long terme chez des patients atteints d'une forme à début précoce de FSHD.
Ce travail a permis de montrer que, bien que les formes précoces de FSHD soient associées à une plus grande sévérité de l'atteinte, il existe cependant une grande variabilité dans la progression de la maladie, d'un point physique et fonctionnel. De plus, les patients suivis présentaient également un haut niveau de participation aux activités socio-économiques et professionnelles. Les auteurs soutiennent enfin, qu'il est fondamentalement important de prendre en compte ce dernier aspect dans la prise en charge courante de ces patients, ainsi que dans la gestion des futurs essais cliniques.
Goselink RJM. et al. A 22-year follow-up reveals a variable disease severity in early-onset facioscapulohumeral dystrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2018 May. voir plus

Un nouveau modèle murin FSHD inductible pour l'exploration de la dystrophie musculaire FSH

Ce travail résume le développement d'un nouveau modèle murin FSHD inductible viable et fertile présentant une véritable myopathie dont l'expression à l'âge adulte et la progression peuvent désormais être contrôlées par les investigateurs. Enfin, ce modèle murin constitue une véritable opportunité pour de prochaines et nécessaires explorations pré-cliniques.
Jones T., Jones PL. A cre-inducible DUX4 transgenic mouse model for investigating facioscapulohumeral muscular dystrophy. PLoS One. 2018 Feb. voir plus

L'imagerie par résonnance magnétique musculaire : une approche prometteuse.

Fatehi F et al. Muscle MRI of facioscapulohumeral dystrophy (FSHD): A growing demand and a promising approach. Rev Neurol (Paris). 2016 Sep. voir plus

L'exercice physique régulier, compatible avec les activités socioprofessionnelles, apporte des bénéfices fonctionnels significatifs aux patients FSHD.

Bankolé LC et al. Safety and efficacy of a 6-month home-based exercise program in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy: A randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2016 Aug. voir plus

Les ARNm : cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la FSHD.

Bao B et al. Targeting mRNA for the treatment of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Intractable Rare Dis Res. 2016 Aug. voir plus

L'imagerie par résonnance magnétique quantitative révèle un ralentissement des infiltrations de gras dans les muscles des patients FSHD actifs.

Janssen B et al. Quantitative MRI reveals decelerated fatty infiltration in muscles of active FSHD patients. Neurology. 2016 May. voir plus

Des mutations dans le gène DNMT3B à l'origine d'une modification de l'état épigénétique de la région D4Z4 et de la pénétrance de la maladie.

van den Boogaard ML et al. Mutations in DNMT3B Modify Epigenetic Repression of the D4Z4 Repeat and the Penetrance of Facioscapulohumeral Dystrophy. Am J Hum Genet. 2016 May. voir plus

Identification de nouvelles interactions entre Fat1 et des protéines adaptatrices SoHo : CAP/Ponsin et ArgBP2.

Braun GS et al. Interaction of atypical cadherin Fat1 with SoHo adaptor proteins CAP/ponsin and ArgBP2. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Mar. voir plus

L'inhibition transcriptionnelle par CRISPR/dCas9 améliore l'état épigénétique de la région D4Z4 et réprime l'expression de DUX4 dans la FSHD.

Himeda CL et al. CRISPR/dCas9-mediated Transcriptional Inhibition Ameliorates the Epigenetic Dysregulation at D4Z4 and Represses DUX4-fl in FSH Muscular Dystrophy. Mol Ther. 2016 Mar. voir plus

Diminution de l'expression du gène FAT1 dans la DMFSH

Mise en évidence d'une diminution d'expression du gène FAT1 dans les muscles les plus précocement atteints chez les patients DMFSH.
Mariot V. et al. Correlation between low FAT1 expression and early affected muscle in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Ann Neurol. 2015 May. voir plus

Mise en évidence de l'interaction entre les gènes DUX4 et FRG1

Le gène DUX4 interagit directement avec le gène FRG1.
Ferri G. et al. Direct interplay between two candidate genes in FSHD muscular dystrophy. Hum Mol Genet. 2015 Mar. voir plus

Identification de miARN en tant que marqueurs biologiques dans des fœtus

Des microARN ont été identifiés comme marqueurs biologiques de la DMFSH dans les muscles de fœtus porteurs de la maladie.
Portilho DM. et al. miRNA expression in control and FSHD fetal human muscle biopsies. PLoS One. 2015 Feb. voir plus

Absence d'hypométhylation D4Z4 chez les patients asymptomatiques

Les patients DMFSH asymptomatiques ont un niveau de méthylation plus élevé que les symptomatiques.
Gaillard MC. et al. Differential DNA methylation of the D4Z4 repeat in patients with FSHD and asymptomatic carriers. Neurology. 2014 Aug. voir plus

Existence d'une corrélation entre la faible méthylation et la sévérité clinique

Lemmers RJ. et al. Inter-individual differences in CpG methylation at D4Z4 correlate with clinical variability in FSHD1 and FSHD2. Hum Mol Genet. 2014 Sep. voir plus

Développement d'un nouveau modèle de souris DMFSH

Un nouveau modèle de souris DMFSH développé en introduisant dans le chromosome X le gène DUX4 (inductible sous doxycycline).
Dantapat A. et al. Dominant lethal pathologies in male mice engineered to contain an X-linked DUX4 transgene. Cell Rep. 2014 Sep. voir plus

Le gène SMCHD1 responsable de la DMFSH2 pourrait modifier la sévérité de la maladie chez des familles atteintes de DMFSH1

Sacconi S. et al. The FSHD2 gene SMCHD1 is a modifier of disease severity in families affected by FSHD1. Am J Hum Genet. 2013 Oct. voir plus

Découverte de la DMFSH de type 2

Lemmers RJ. et al. Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Nat Genet. 2012 Dec. voir plus